新興納米核酸遞送系統(tǒng)
1990年,Wolff等人首實(shí)現(xiàn)了活ti核酸轉(zhuǎn)染。隨后科學(xué)家基于該理論研發(fā)出了核酸疫苗,并且實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。三十年磨一劍,在2020年肆虐時(shí),人們首使用了核酸(包括DNA與RNA)疫苗進(jìn)行反擊,其有效保護(hù)率有目共睹。核酸遞送系統(tǒng)是RNA疫苗中*的成分,一直是核酸疫苗研發(fā)中的重點(diǎn)。一個(gè)好的遞送系統(tǒng)能夠提高RNA在體內(nèi)的有效利用率,讓1毫克RNA發(fā)揮出10毫克的效果。
在遞送系統(tǒng)研發(fā)與應(yīng)用的過程中,脂質(zhì)體(Liposome)脫穎而出,已被批準(zhǔn)用于多種臨床藥物的遞送,例如抗ai藥物Doxil。在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上,科學(xué)家研發(fā)了結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定且遞送效率更高的脂質(zhì)納米顆粒(LNP)用于核酸遞送。2018年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了世界LNP-RNA藥物Onpattro用于治轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。此后,2020年*上市的輝瑞與莫德納RNA疫苗均使用LNP作為載體,這足以證明LNP優(yōu)的遞送效率與廣的應(yīng)用前景。目前還有針對(duì)狂犬病、流感、卵巢ai、丙酸血癥等多種不同疾病的LNP-核酸疫苗/藥物正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。
同時(shí),隨著科學(xué)家的不斷探索,近年來一些新興的納米材料也展現(xiàn)出了作為核酸疫苗遞送載體的前景,值得業(yè)內(nèi)人士關(guān)注:
1.聚乙烯亞胺(PEI)
PEI是一種陽離子有機(jī)高分子聚合物,可以有效地吸附帶負(fù)電荷的核酸并保護(hù)其不被酶降解。該材料易于大批量合成、易于負(fù)載核酸產(chǎn)品。同時(shí),陽離子聚合物能夠有效的將核酸釋放到細(xì)胞漿內(nèi),具有很高的核酸轉(zhuǎn)染效率,因此PEI是很有前景的核酸遞送材料。與脂質(zhì)體類似,商品化的PEI制劑被廣用于體內(nèi)/體外的核酸遞送。但PEI有一定的毒性,目前的研究方向旨在用少量PEI修飾一些無毒的納米材料,從而制備低毒性的遞送系統(tǒng)。目前,基于PEI的抗流感RNA疫苗已進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
2. 聚乳酸(PLA)
作為另一種高分子聚合物,PLA則是一種FDA批準(zhǔn)的安全醫(yī)用材料。PLA納米顆粒能夠有效的被免疫細(xì)胞吞噬,是一種理想的疫苗遞送系統(tǒng)。但由于PLA是陰離子聚合物,其核酸負(fù)載能力很低,需要適當(dāng)?shù)男揎棽拍軌蛴糜诤怂徇f送。2019年,陽離子肽修飾后的PLA納米顆粒被成功用于遞送RNA疫苗并誘導(dǎo)免疫反應(yīng),具有開發(fā)HIV疫苗的潛力。
3. 磷酸鈣(CP)
CP是一種典型的無機(jī)材料,廣存在于骨骼和牙齒中,安全無毒。同時(shí),CP具有免疫刺激的能力,其作為FDA批準(zhǔn)的佐劑已經(jīng)被廣應(yīng)用在傳統(tǒng)疫苗中。二十世紀(jì)以來,由于納米尺寸的CP具有很高的核酸負(fù)載能力,開始被用于核酸遞送的研究。北卡羅萊納大學(xué)的Huang教授研發(fā)的脂質(zhì)包被磷酸鈣(LCP)納米顆粒,具有良好的核酸遞送與免疫刺激效果。于2018年完成的動(dòng)物研究證明,基于LCP的黑色素瘤與三陰乳腺aiRNA疫苗安全有效。
4. 富精氨酸多肽
細(xì)胞穿膜肽(CPP)是一種新興的遞送系統(tǒng),能夠有效的將各類藥物運(yùn)送至細(xì)胞中。帶負(fù)電的核酸能夠纏繞在陽離子CPP骨架上,形成納米級(jí)復(fù)合體。RALA富精氨酸多肽是一種典型的陽離子細(xì)胞穿模肽,可用于RNA疫苗的遞送并激免疫反應(yīng),非常具有應(yīng)用前景。CPP還可用于其他納米顆粒的表面修飾,進(jìn)而提高其遞送效率?;诟痪彼岫嚯?納米金的遞送系統(tǒng)已在國(guó)內(nèi)申報(bào)。
5. 磷酸鈣(CP)
CP是一種典型的無機(jī)材料,廣存在于骨骼和牙齒中,安全無毒。同時(shí),CP具有免疫刺激的能力,其作為FDA批準(zhǔn)的佐劑已經(jīng)被廣應(yīng)用在傳統(tǒng)疫苗中。二十世紀(jì)以來,由于納米尺寸的CP具有很高的核酸負(fù)載能力,開始被用于核酸遞送的研究。北卡羅萊納大學(xué)的Huang教授研發(fā)的脂質(zhì)包被磷酸鈣(LCP)納米顆粒,具有良好的核酸遞送與免疫刺激效果。于2018年完成的動(dòng)物研究證明,基于LCP的黑色素瘤與三陰乳腺aiRNA疫苗安全有效。
目前,核酸疫苗已經(jīng)在多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中取得成效,而RNA疫苗的成功也為市場(chǎng)注入了信心。目前積累的HIV、ai癥核酸疫苗技術(shù)將在未來十年內(nèi)爆發(fā)。因此,相關(guān)的納米核酸遞送系統(tǒng)的開發(fā)與應(yīng)用是世界學(xué)術(shù)界與工業(yè)界的關(guān)注重點(diǎn)之一。一個(gè)遞送系統(tǒng)的穩(wěn)定性、核酸負(fù)載能力、細(xì)胞穿入效率、安全性、制備難度/成本幾個(gè)指標(biāo)往往難以兼得。目前的LNP系統(tǒng)也還達(dá)不到,開發(fā)質(zhì)優(yōu)價(jià)廉、更加安全的遞送系統(tǒng)勢(shì)在必行。隨著中國(guó)在材料科學(xué)領(lǐng)域的不斷突破,讓我們期待下一代自主核酸遞送系統(tǒng)能夠早日上市。